House odrzuca kolejnych kandydatów na asystentów. W tym samym czasie spotyka w szpitalu członków swego dawnego zespołu, o których wie, że wyjechali do innych miast.
House namawia Trzynastkę i Tauba do powrotu do szpitala. Cameron wini go za stworzenie nerwowej atmosfery pracy. W tym samym czasie podejmuje ostatnią próbę uratowania swojego małżeństwa. Para ostatecznie się rozstaje.
Zespół zajmuje się młodym mężczyzną, który porzucił karierę fizyka, by pracować jako kurier. Lekarze mają problemy z diagnozą jego choroby. House postanawia rozbić związek Cuddy i Lucasa. Chase przeżywa odejście Cameron.
Przed laty Wilson zaprzyjaźnił się z leczonym przez siebie na raka Tuckerem. Teraz znów trafia on do szpitala. Pacjent doznał paraliżu prawej dłoni. House zakłada się z kolegą, że dolegliwości wywołał nawrót choroby.
Handlarz narkotyków, Eddie, przywozi do szpitala swojego wspólnika, Mickeya, który nagle stracił przytomność. Zespół House'a podejrzewa zatrucie. House i Wilson rywalizują ze sobą o względy nowej sąsiadki.
W szpitalu pojawia się kobieta, której uroda rozprasza House'a i pozostałych. Jedynie dr Remy potrafi spokojnie zająć się jej przypadkiem i ustalić przyczynę choroby. House spotyka się z kolegą ze studiów.
Do szpitala trafia zawodnik futbolu amerykańskiego, który dostał napadu szału na treningu. Lekarze nie mają zbyt wiele czasu. Za kilka dni sportowiec musi wystąpić w meczu, który przesądzi o losach jego dalszej kariery.
Jeden dzień z życia doktor Lisy Cuddy, dyrektor administracyjnej szpitala. Lekarka renegocjuje umowę z firmą ubezpieczeniową, bierze udział w trudnych rozmowach z personelem i zajmuje się sprawami organizacyjnymi.
Lekarze ze szpitala Princeton-Plainsboro zajmują się przypadkiem blogerki Frankie, która nagle dostała wybroczyn i krwotoków. House odkrywa kompromitującą tajemnicę z przeszłości Wilsona. Ten odpłaca mu się tym samym.
Lekarze z Princeton-Plainsboro zajmują się nastoletnią Abby, która zaczęła się dusić podczas wykładu w planetarium. Postawienie diagnozy nie jest łatwe, dlatego House postanawia wspomóc się niekonwencjonalnymi metodami.
Na terenie szpitala ginie kilkumiesięczna dziewczynka i nikt nie może opuścić placówki. House spędza kilka godzin na rozmowie z profesorem filologii klasycznej. Okazuje się, że już wcześniej się poznali.
Serial skupia się na osobie dr House’a, niekonwencjonalnego, ale genialnego lekarza kierującego zespołem diagnostycznym szpitala klinicznego Princeton-Plainsboro.