Foreman wraca do szpitala Princeton-Plainsboro, gdzie ma nadzorować pracę młodych lekarzy biorących udział w konkursie na asystentów House'a. Kolejnym ich pacjentem jest mężczyzna, który cierpi na dziwną przypadłość.
House zleca swoim asystentom znalezienie nowego neurochirurga na miejsce doktora Richardsona, który uległ ciężkiemu zatruciu. Bez niego niektórym oddziałom szpitala grozi zamknięcie i sytuacja jest trudna do opanowania.
Do kliniki trafia afrykański dyktator, który jest odpowiedzialny za śmierć wielu obywateli. Lekarze zastanawiają się, czy powinni mu udzielać pomocy. Tymczasem Wilson usiłuje pogodzić się z uciążliwym sąsiadem.
Jack, syn miliardera Randalla, cierpi na uporczywe bóle brzucha. Lekarze nie potrafią zdiagnozować choroby. Randall jedzie do Princeton-Plainsboro. Domaga się, by jego synem zajął się doktor House. Stan Jacka się pogarsza.
Do szpitala trafia 39-letni policjant Donny. Desperacka odwaga i ryzykowne decyzje życiowe funkcjonariusza wynikają z przekonania, że mężczyźni w jego rodzinie umierają w wieku czterdziestu lat.
Cuddy, House i Wilson wyjeżdżają na konferencję medyczną. House dowiaduje się, że Lisa spotyka się z detektywem Lucasem. Jest zawiedziony. Zespół zajmuje się nastolatką, która po nocy na imprezie dostała obrzęku kończyn.
House namawia Trzynastkę i Tauba do powrotu do szpitala. Cameron wini go za stworzenie nerwowej atmosfery pracy. W tym samym czasie podejmuje ostatnią próbę uratowania swojego małżeństwa. Para ostatecznie się rozstaje.
Zespół zajmuje się młodym mężczyzną, który porzucił karierę fizyka, by pracować jako kurier. Lekarze mają problemy z diagnozą jego choroby. House postanawia rozbić związek Cuddy i Lucasa. Chase przeżywa odejście Cameron.
Przed laty Wilson zaprzyjaźnił się z leczonym przez siebie na raka Tuckerem. Teraz znów trafia on do szpitala. Pacjent doznał paraliżu prawej dłoni. House zakłada się z kolegą, że dolegliwości wywołał nawrót choroby.
Handlarz narkotyków, Eddie, przywozi do szpitala swojego wspólnika, Mickeya, który nagle stracił przytomność. Zespół House'a podejrzewa zatrucie. House i Wilson rywalizują ze sobą o względy nowej sąsiadki.
W szpitalu pojawia się kobieta, której uroda rozprasza House'a i pozostałych. Jedynie dr Remy potrafi spokojnie zająć się jej przypadkiem i ustalić przyczynę choroby. House spotyka się z kolegą ze studiów.
Do szpitala trafia zawodnik futbolu amerykańskiego, który dostał napadu szału na treningu. Lekarze nie mają zbyt wiele czasu. Za kilka dni sportowiec musi wystąpić w meczu, który przesądzi o losach jego dalszej kariery.
Jeden dzień z życia doktor Lisy Cuddy, dyrektor administracyjnej szpitala. Lekarka renegocjuje umowę z firmą ubezpieczeniową, bierze udział w trudnych rozmowach z personelem i zajmuje się sprawami organizacyjnymi.
Lekarze ze szpitala Princeton-Plainsboro zajmują się przypadkiem blogerki Frankie, która nagle dostała wybroczyn i krwotoków. House odkrywa kompromitującą tajemnicę z przeszłości Wilsona. Ten odpłaca mu się tym samym.
Lekarze z Princeton-Plainsboro zajmują się nastoletnią Abby, która zaczęła się dusić podczas wykładu w planetarium. Postawienie diagnozy nie jest łatwe, dlatego House postanawia wspomóc się niekonwencjonalnymi metodami.
Na terenie szpitala ginie kilkumiesięczna dziewczynka i nikt nie może opuścić placówki. House spędza kilka godzin na rozmowie z profesorem filologii klasycznej. Okazuje się, że już wcześniej się poznali.
Do szpitala trafia mężczyzna, który występował jako rycerz William i zemdlał podczas imprezy historycznej. Lekarze wykluczają wstrząśnienie mózgu. House podejrzewa, że przyczyną choroby jest czynnik środowiskowy.
House stara się przemówić Wilsonowi do rozsądku i namawia go, by zerwał z Sam. Tymczasem Taub flirtuje z młodą fizjoterapeutką, Mayą, pracownicą szpitala. O wszystkim dowiaduje się jego żona.
House odkrywa, że doświadczalny lek, który przyjmował, wywołuje złośliwe guzy. Postanawia usunąć je samemu. Jednak przecenił swoje siły. U Trzynastki zjawia się jej przyjaciółka Darrien, która właśnie wyszła z więzienia.
Serial skupia się na osobie dr House’a, niekonwencjonalnego, ale genialnego lekarza kierującego zespołem diagnostycznym szpitala klinicznego Princeton-Plainsboro.