Lekarze zajmują się przypadkiem doktora Petera Treibera, patologa w Princeton-Plainsboro. Mężczyzna zna tajemnice personelu szpitala i obsesyjnie boi się o swoje bezpieczeństwo. Jedyną osobą, której ufa, jest House. Ten jednak pozostaje nieuchwytny.
Do lekarza zgłasza się młoda kobieta, która nieustannie jest senna. Śpi 18 godzin na dobę. House podejrzewa śpiączkę afrykańską. Jego drugą pacjentką jest kobieta, która powiększyła sobie piersi.
Podczas egzaminu z matematyki nastoletni Matt zapada na ciężką chorobę. Dr House podejrzewa zatrucie. Pracę lekarzom utrudnia matka chłopca. W przychodni do House'a zaczyna się zalecać 82-letnia kobieta.
Do szpitala trafia trębacz jazzowy od dwóch lat cierpiący na paraliż. Jego prywatny lekarz chce by, muzyka leczono wyłącznie na zapalenie płuc. House nie zgadza się z diagnozą, że artysta cierpi na stwardnienie boczne zanikowe.
Policja przywozi do szpitala bezdomną. Foreman uważa, że pacjentka symuluje, ale Wilson upiera się, aby ją zdiagnozować i prosi House'a o pomoc. Oprócz rozpoznania choroby, ważne jest również ustalenie tożsamości kobiety.
Do szpitala trafia 16-letni Keith, który uległ wypadkowi. Kolejne objawy wskazują, że cierpi on na chorobę autoimmunologiczną. House nie zgadza się z diagnozą. Chce zastosować inne leczenie i zmusza Cameron do okłamywania ojca pacjenta.
Gwiazdor bejsbolu Hank Wiggen trafia do szpitala z powodu złamania kości ramiennej. House podejrzewa, że przyczyną osteoporozy kości jest doping, ponieważ sportowiec został wcześniej przyłapany na braniu narkotyków.
Cuddy zmusza dr House'a, żeby zajął się synem jednego ze sponsorów szpitala. Choroba okazuje się diagnostyczną zagadką dla lekarzy. Na oddziale zjawia się ojciec Chase'a - światowej sławy reumatolog.
Młoda prezes spółki giełdowej, Carly, doznaje silnego bólu i porażenia nogi. Cameron podejrzewa zawał mięśnia, taki sam, jaki okaleczył House'a. Gregory postanawia zaryzykować karierę zawodową dla ratowania pacjentki.
Mafioso Joey Arnello, który ma zeznawać przeciwko przestępcom, zapada w śpiączkę. FBI podejrzewa, że świadek symuluje. Sąd nakazuje House'owi zbadać Joeya. W przychodni Gregory wyciąga z nosa chłopczyka figurkę policjanta.
House informuje swoich asystentów, że Vogler żąda zwolnienia jednego z nich. Zespół bada 10-letnią dziewczynkę cierpiącą na otyłość, która przeszła zawał serca. Vogler szykuje kolejną intrygę...
Z polecenia Voglera House zajmuje się czarnoskórym kandydatem na prezydenta USA, który zasłabł podczas wiecu. Toksoplazmozowe zapalenie mózgu wskazuje na to, że senator Wright ma AIDS.
Serial skupia się na osobie dr House’a, niekonwencjonalnego, ale genialnego lekarza kierującego zespołem diagnostycznym szpitala klinicznego Princeton-Plainsboro.