Młoda prezes spółki giełdowej, Carly, doznaje silnego bólu i porażenia nogi. Cameron podejrzewa zawał mięśnia, taki sam, jaki okaleczył House'a. Gregory postanawia zaryzykować karierę zawodową dla ratowania pacjentki.
Młoda mężatka zostaje przyjęta do szpitala z powodu skurczów mięśni ręki. Po odkryciu przyczyny zostaje wypisana, ale wychodząc ze szpitala doznaje udaru mózgu. Po wyjeździe relacje House'a i Stacy są coraz lepsze.
Do szpitala trafia nastolatek, który doznał ciężkich oparzeń. Jego stan oraz umiejscowienie zmian nie pozwalają wykonać badań. Aby poznać przyczyny nietypowych objawów, House musi się uciec do niekonwencjonalnych działań.
House odkrywa tajemnicę leczonej przez siebie nastoletniej modelki. Dziewczyna jest uzależniona od heroiny. Ból w chorej nodze coraz bardziej doskwiera House'owi. Wilson twierdzi, że źródło bólu ma podłoże psychiczne.
Komisja przeszczepów odrzuca pacjenta House'a jako biorcę serca ze względu na wiek. Gregory postanawia znaleźć dla niego nowy organ. Tymczasem w przychodni student prosi House'a o lek zmniejszający popęd płciowy.
Do szpitala trafia nastolatka po przeszczepie serca, która doznała wstrząsu anafilaktycznego. Mimo podjętej terapii choroba postępuje. W międzyczasie Gregory wciąż wystawia na próbę cierpliwość Wilsona.
Do szpitala trafia sześciolatek z takimi samymi objawami, jakie miał inny pacjent House'a, zmarły kilka lat wcześniej. House wierzy, że dziś potrafi już przewidzieć kolejne etapy choroby...
Do szpitala trafia kobieta, która od 10 dni nie zmrużyła oka. House ma niewiele czasu, by postawić diagnozę - jeśli pacjentce nie uda się zasnąć w ciągu doby, umrze. Między Cameron a Foremanem dochodzi do konfliktu.
Serial skupia się na osobie dr House’a, niekonwencjonalnego, ale genialnego lekarza kierującego zespołem diagnostycznym szpitala klinicznego Princeton-Plainsboro.