Lekarze z Princeton-Plainsboro zajmują się nastoletnią Abby, która zaczęła się dusić podczas wykładu w planetarium. Postawienie diagnozy nie jest łatwe, dlatego House postanawia wspomóc się niekonwencjonalnymi metodami.
House zleca swoim asystentom znalezienie nowego neurochirurga na miejsce doktora Richardsona, który uległ ciężkiemu zatruciu. Bez niego niektórym oddziałom szpitala grozi zamknięcie i sytuacja jest trudna do opanowania.
Zespół House'a diagnozuje 14-letnią wrotkarkę Dellę, która nagle straciła przytomność. Rodzice dziewczyny zmagają się już ze śmiertelną chorobą jej brata. Okazuje się, że młoda pacjentka potrzebuje przeszczepu płuca.
Do szpitala trafia pisarka Alice, której napad drgawkowy udaremnił próbę samobójczą. House jest fanem jej detektywistycznych powieści. Uważa, że odpowiedź na pytanie o diagnozę kryje się w nowej książce Alice.
Lekarze z zespołu House'a zajmują się młodą kobietą, która trafiła do szpitala z zaburzeniami rytmu serca, bólem brzucha i gorączką. Niebawem przekonują się, że pacjentka przemilczała istotne fakty ze swojego życia.
Abbey decyduje się na drugie dziecko, które rodzi się chore. Cierpi na niewydolność wątroby i ma problemy z oddychaniem. House zleca Formanowi i Taubowi znalezienie lekarki, która na stałe dołączy do ich zespołu.
House zwleka z przyjęciem nowej lekarki i Cuddy narzuca mu własną kandydatkę - studentkę medycyny Marthę M. Masters. Jej rygorystyczne zasady moralne wkrótce doprowadzają do konfliktu z House'em.
Do Princenton-Plainsboro trafia młoda dziewczyna, Julie, która brała udział w wyprawie do spoczywającego trzysta lat pod wodą wraku. Statek zatopiono, gdy na pokładzie wybuchła epidemia ospy...
Do szpitala trafia głęboko wierzący Latynos Ramon. Nie zgadza się na terapię z wykorzystaniem komórek macierzystych, która jest jego jedyną szansą. House udowadnia, że zasady wiary nie są przekonującymi argumentami.
Na stacji metra artysta rzuca się na ratunek chorej na epilepsję kobiecie, która upadła na tory. Za chwilę sam traci przytomność.. House twierdzi, że ten nagły przypływ heroizmu jest objawem chorobowym.
Arlene dostaje kołatania serca i zostaje pacjentką House'a Gdy lekarz udowadnia jej, że cierpi na hipochondrię - obraża się. Lisa prosi jednak, by nadal nadzorował przypadek jej matki.
Serial skupia się na osobie dr House’a, niekonwencjonalnego, ale genialnego lekarza kierującego zespołem diagnostycznym szpitala klinicznego Princeton-Plainsboro.